Immuntherapie bei Leukämie

Deutsches Zentrum Immuntherapie

Sprecher:
Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Prof. Dr. med. univ. Georg Schett

Immun dank Injektion

Um das Leben eines Leukämiekranken mit einer Stammzelltransplantation retten zu können, muss zunächst sein Immunsystem zerstört werden. Das macht ihn angreifbar. Erlanger Forscher haben einen Weg gefunden, diese Sicherheitslücke zu schließen.

Ein Immunsystem in der Spritze: Hinter diesem Foto, das bei der Behandlung des weltweit ersten Patienten mit dem neuen Erlanger Verfahren entstand, stecken zehn Jahre Forschung. Nun wollen die Ärzte zeigen, dass der bisher nur im Labor untersuchte Therapieweg auch Menschen effizient helfen kann. Foto: Uni-Klinikum Erlangen

Als ob eine schwere Erkrankung nicht schon genug wäre. Ist der menschliche Körper erst einmal geschwächt, ist es für Krankheitserreger ein Leichtes, die Barrieren des Immunsystems zu überwinden und gesunde Zellen anzugreifen. Wenn sich auf diese Weise zum Schnupfen noch ein Husten gesellt, ist das normalerweise nur ärgerlich - bei Leukämiepatienten wird es jedoch schnell lebensgefährlich.

In der Medizinischen Klinik 5 - Hämatologie und Internistische Onkologie des Uni-Klinikums Erlangen werden jährlich rund 700 Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems behandelt: Dies sind akute und chronische Leukämien sowie bösartige Tumoren des Lymphgewebes (Lymphome). "Wir bieten die ganze Bandbreite der modernen Therapiemöglichkeiten an", sagt Klinikdirektor Prof. Dr. Andreas Mackensen, "unter anderem die autologe, die allogene und auch die haploidente Stammzelltransplantation." (s. Legende S. 4) Bei allen drei Varianten handelt es sich um etablierte Verfahren. Weltweit betrachtet konnte im Jahr 2013 dem einmillionsten Patienten mit einer Stammzelltransplantation geholfen werden. "In vielen Fällen ist diese Therapie die einzige und somit auch die letzte Chance für den Erkrankten", erläutert Prof. Mackensen. "Deswegen und weil sie nicht ganz ohne Risiken ist, müssen wir besonders vorsichtig vorgehen und so viele Eventualitäten wie nur irgend möglich ausschließen."

Bei einer Stammzelltransplantation muss sich der Patient zunächst einer Chemotherapie mit hoher Dosis unterziehen. Durch die Verabreichung von Zytostatika werden die Krebszellen gezielt an der Teilung und am Wachstum gehindert. Ziel der Behandlung ist es, möglichst alle bösartigen Zellen abzutöten und gesundes Gewebe dabei tunlichst zu schonen. "Einfacher gesagt als getan, denn die applizierten Medikamente sind keine denkenden Wesen, die böse Zellen attackieren und gute verschonen", erklärt Andreas Mackensen. "Im Fall von Leukämie, dem sogenannten Blutkrebs, zerstören wir durch die Chemotherapie nicht nur die kranken, sondern leider auch die gesunden blutbildenden Stammzellen." Um die Blutbildung im Knochenmark anschließend wiederherzustellen, erhält der Patient deshalb eine Stammzelltransplantation. Beim allogenen und beim haploidenten Verfahren befinden sich in dem Blut, das übertragen wird, allerdings auch noch Immunzellen des Spenders. Für diese ist der Körper des Empfängers fremd, sie "erkennen" seine Zellen als Eindringlinge - und greifen an. "Um diese überschießende Immunreaktion zu verhindern, unterdrücken wir das Immunsystem mithilfe von Arzneimitteln", sagt Dr. Julia Winkler, Oberärztin der Medizin 5. "Und das ist die Krux, denn ohne Immunabwehr besteht ein äußerst hohes Infektionsrisiko. Diese Sicherheitslücke ist allerdings unvermeidbar. Ob wir wollen oder nicht, wir müssen sie in Kauf nehmen." Um den frisch Transplantierten so gut wie möglich zu schützen, wird er in einem speziellen Zimmer untergebracht, das sowohl Ärzte als auch Pflegekräfte und Angehörige nur mit Mundschutz und Handschuhen betreten dürfen - aber hundertprozentigen Schutz kann natürlich niemand gewährleisten.

Krankheiten neu lernen – wie ein Säugling

Die aufgereinigten B-Gedächtniszellen lagern bis zu ihrem Einsatz auf der Station der Medizin 5 in –200° C kaltem flüssigen Stickstoff. Foto: Uni-Klinikum Erlangen
Studienleiterin Dr. Julia Winkler (r.) kontrolliert die erste Übertragung von B-Gedächtniszellen: von der Anlieferung auf Station bis zur Injektion. Foto: Uni-Klinikum Erlangen

Das neue Immunsystem des Patienten baut sich erst im Laufe von Monaten und Jahren wieder auf. Daher müssen sechs Monate nach der Stammzelltransplantation auch alle Grundimpfungen aufs Neue durchgeführt werden: Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten, Kinderlähmung, Hepatitis B, Masern, Mumps und Röteln. Für wichtige Immunreaktionen, beispielsweise gegen Pilze und Herpesviren, gibt es allerdings keine Vakzination: Diese Immunantworten muss der Körper neu lernen - wie ein Säugling, der eine Krankheit zum ersten Mal bekommt. "Das bedeutet konkret, dass der Betroffene nach Kontakt mit den Erregern erkrankt und sein Immunsystem erst im Rahmen der Krankheitsbewältigung entsprechende Antikörper bildet", veranschaulicht Julia Winkler die Situation. "Eine Infektion ist immer eine Gesundheitsgefahr, besonders aber bei Krebspatienten nach einer Stammzelltransplantation - da sogar potenziell lebensgefährlich."

Lässt sich dieses Risiko nicht irgendwie ausschalten? Diese Frage stellten sich Prof. Dr. Thomas Winkler, der die Professur für Genetik im Department Biologie der Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg innehat, und Prof. Dr. Michael Mach aus dem Virologischen Institut (Direktor: Prof. Dr. Bernhard Fleckenstein) bereits im Jahr 2004: "Wenn es uns schon gelungen ist, einen passenden Spender zu finden und seine blutbildenden Stammzellen erfolgreich dem Empfänger zu übertragen - könnten wir dann nicht auch gleich sein immunologisches Gedächtnis, das sein Körper über Jahrzehnte erworben hat, an den Patienten weitergeben?" Gemeinsam führten sie mit einem bestimmten Erreger die ersten Versuche im Tiermodell durch. "Wir transferierten B-Lymphozyten, das sind die weißen Blutkörperchen, die Antikörper bilden können. Genauer gesagt verwendeten wir die B-Gedächtniszellen. Wie der Name schon sagt, haben sie sich die Krankheit sozusagen gemerkt und werden sofort aktiv, wenn sie mit einem entsprechenden Antigen in Kontakt kommen", erläutert Thomas Winkler. "Unsere ersten Untersuchungen haben überraschend gut funktioniert. Die behandelten Tiere lebten nach den zwei Transplantationen noch sehr lange."

Gemeinsam Neuland betreten

Hier wird erstmals ein "immunologisches Gedächtnis" übertragen: Der neue Therapieweg ähnelt in der Umsetzung einer Bluttransfusion. Foto: Uni-Klinikum Erlangen

Während viele Wissenschaftler vor der Schwierigkeit stehen, ihre Forschung vom Labor in die Klinik zu bringen, gelang es Prof. Winkler und seinen Kollegen, über den Sonderforschungsbereich 643 "Strategien der zellulären Immunintervention" (Sprecher: Prof. Dr. Gerold Schuler, Direktor der Hautklinik) und das Immuntherapie- Netzwerk des bayerischen Wissenschaftsministeriums (BayImmuNet), die notwendige Förderung zu erhalten. Bei der Entwicklung einer möglichen Therapie für den Menschen mussten sich alle Beteiligten streng an das Arzneimittelrecht der Europäische Union halten: "Obwohl es sich um natürliche Zellen handelt, die wir lediglich aufreinigen, also gezielt separieren, gleicht dieses Verfahren der Herstellung einer Kopfschmerztablette", veranschaulicht Prof. Winkler den Prozess. "Die Präparate werden entsprechend der Good Manufacturing Practice auf höchstem Qualitätsniveau angefertigt." Die interdisziplinäre Forschergruppe arbeitete dafür eng mit der Transfusionsmedizinischen und Hämostaseologischen Abteilung (Leiter: Prof. Dr. Reinhold Eckstein) sowie mit dem Center for Clinical Studies (Geschäftsführer: Dr. Bernd Gebhardt) zusammen. "Für uns alle war das komplettes Neuland, das wir als Team gemeinsam betreten haben", freut sich Thomas Winkler über die umfassende Kooperation. "Da haben wir in Erlangen einen echten Standortvorteil mit kurzen Wegen zwischen den beteiligten Experten. Es ist erfreulich, dass wir bereits nach zehn Jahren - das ist in der Forschung eine wirklich kurze Zeit - den Sprung in die Klinik geschafft haben."

Weltweit erster Patient in Erlangen behandelt

Im März 2014 war es dann so weit: Ein 21-jähriger Patient aus Nordbayern war weltweit der erste Mensch, dem etwa fünf Monate nach der Stammzelltransplantation auch noch die B-Gedächtniszellen seines Spenders übertragen wurden. "Der junge Mann hat unsere Immunzellengabe sehr gut vertragen, aber natürlich können wir noch keine verlässlichen Aussagen darüber machen, wie erfolgreich dieser erste Schritt tatsächlich war", dämpft Julia Winkler allzu euphorische Erwartungen und Andreas Mackensen ergänzt: "Aber unsere vorklinischen Laborergebnisse zeigen klar, dass das Erlanger Verfahren die Infektionsrate nach einer Stammzelltransplantation entscheidend senken kann." Im Rahmen einer Phase-I-Immuntherapiestudie, die von Dr. Winkler und ihrem Kollegen Dr. Wolf Rösler geleitet wird, behandeln nun Erlanger Ärzte gemeinsam mit Zentren in Essen, Regensburg und Würzburg weitere Patienten mit der neuen Methode. Das Studienprotokoll wurde 2013 vom Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut) des Bundesministeriums für Gesundheit genehmigt und wird von der Ethikkommission der FAU Erlangen- Nürnberg begleitet. Ziel ist es, zu zeigen, dass der bisher nur im Labor erforschte Therapieweg Patienten effizient helfen kann.

Legende

Knochenmark

Das Knochenmark – nicht zu verwechseln mit dem Rückenmark – ist das zentrale blutbildende Organ des menschlichen Körpers und ist in den Markhöhlen von bestimmten Knochen zu finden.

Lymphozyten

Sie gehören zu den sogenannten weißen Blutkörperchen, den Leukozyten. Bei den Lymphozyten wird zwischen T-Zellen, B-Zellen und den natürlichen Killerzellen unterschieden. Während die T-Zellen (T: Thymus, Reifeort dieser Zellen) mithilfe eines Rezeptors Antigene erkennen können, sind die B-Zellen (B: bone marrow/Knochenmark, Entstehungsort dieser Zellen) dazu in der Lage, die passenden Antikörper zu bilden. Gemeinsam handelt es sich bei T- und B-Zellen demnach um die erworbene Immunantwort, das sogenannte immunologische Gedächtnis des Individuums.

Stammzelle

Stammzellen sind Körperzellen, die dazu in der Lage sind, sich in jeden Zell- oder Gewebetyp zu entwickeln.

autolog

Bei der autologen Stammzelltransplantation entnehmen die Ärzte dem Krebspatienten vor der hoch dosierten Chemotherapie blutbildende (hämatopoetische) Stammzellen. Dies geschieht in einem Verfahren, das einer regulären Blutspende ähnelt. Nach Abschluss der Chemotherapie werden dem Patienten über einen Venenkatheter seine eigenen Stammzellen wieder übertragen. Diese stellen dann das Knochenmark und seine Funktionen wieder her.

allogen

Bei der allogenen Therapievariante erhält der Patient die blutbildenden Stammzellen von einem anderen Menschen: einem Familien- oder Fremdspender, dessen genetische Merkmale möglichst weitgehend mit denen des Empfängers übereinstimmen.

haploident

Die haploidente Stammzelltransplantation ist die innovativste Methode in der Leukämietherapie: Hier erhält der Patient Stammzellen von einem verwandten Spender, dessen genetische Merkmale allerdings nur teilweise mit denen des Empfängers übereinstimmen.

Quelle: Jahresbericht 2013 des Uni-Klinikums Erlangen