Deutsches Zentrum Immuntherapie Immuntherapien und zielgerichtete Therapien
3 Inhaltsverzeichnis Immuntherapien 4 – 5 Biologika 6 – 7 Checkpoint-Inhibitoren 8 CAR-T-Zellen 9 – 10 Zytokine und Zytokin-Rezeptoren 10 – 11 Impfstoffe 12 – 14 Onkolytische Viren 15 Makrophagen 18 Immunmodulation 19 Zielgerichtete Therapien 20 – 21 Ausblick 22 Redaktionsteam 22 Co-Autorinnen und -Autoren 22 Fallbeispiele 23 – 29 Morbus Crohn 23 Psoriasis 24 Systemischer Lupus Erythematodes 24 – 25 Autoimmune Myopathie 25 – 26 Melanom 26 – 27 Brustkrebs 27 Lymphom 28 Lungenkrebs 29 Überblick 16 – 17 So finden Sie uns 30
4 Neue Behandlungsmethoden, die sich an Merk- malen der einzelnen Patientinnen und Patienten und ihrer Erkrankungen orientieren, legen den Grundstein für die Präzisionsmedizin. Nutzen und Risiken verschiedener Therapiemöglichkeiten können dadurch besser abgeschätzt werden. Und das Ziel, „für jede Patientin und jeden Pati- enten die richtige Therapie zum richtigen Zeit- punkt anbieten zu können“, wird greifbarer. Besondere Hoffnungen liegen in diesem Zusam- menhang auf den Immuntherapien. Immuntherapien sind Behandlungsformen, die darauf abzielen, ein fehlgeleitetes Immunsystem zu beeinflussen, um Krankheiten wie chronische Entzündungen, Krebs oder Infektionen zu be- kämpfen. Hierbei kommen, in Abhängigkeit von der Erkran- kung, stimulierende Verfahren (aktive Impfung, Gabe von Immunstimulantien), supprimierende Immuntherapien krank krank normal Herunterregulation Hochregulation normale Aktivierung (u. a. bei Infektionen)
5 Verfahren (Gabe von Immunsuppressiva bei Auto- immunerkrankungen, nach Organtransplanta- tionen, bei Allergien), substituierende Verfahren (passive Impfung mit Immunglobulinen, Gabe von Immunglobulinen) oder immunmodulierende Verfahren (Hyposensibilisierung bei Allergien, Immunadsorption zur Eliminierung von Autoantikörpern, monoklonale Antikörper wie Infliximab bei Rheuma oder Morbus Crohn) zum Einsatz. Die Immuntherapie hat sich als vierte Säule ne- ben Chemotherapie, Strahlentherapie und ope- rativem Eingriff im klinischen Alltag bei Krebser- krankungen etabliert. Hierbei wird versucht, eine stärkere gezielte Immunantwort gegen Krebs- zellen zu erreichen. Im Gegensatz dazu zielen Immuntherapien bei chronischen Entzündungs- prozessen darauf ab, die überschießende ent- zündungsfördernde Immunreaktion zu unter- drücken oder gezielt zu modifizieren. Autoimmunreaktion (z. B. chronische Entzündung, Allergie, Nebenwirkungen der immunonkologischen Therapie) Unterdrückung des Immunsystems (z. B. Tumorerkrankung) Herunterregulation (nach erfolgreicher Immunreaktion)
6 Biologika bzw. Biopharmazeutika bilden eine re- lativ junge Kategorie von Arzneistoffen. Das Ziel einer Biologika-Therapie ist es, körpereigene Bo- tenstoffe und Eiweiße zu ersetzen, zu ergänzen oder zu blockieren und so beispielsweise Entzün- dungen entgegenzuwirken. In den vergangenen zwei Jahrzehnten kamen zahlreiche dieser sogenannten Biologika oder biopharmazeutischen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamente (bDMARDs) auf den Markt, die diese effektive Therapie für immer mehr Betroffene verfügbar machten. Biologika sind gentechnisch hergestellte Eiweiße, die mithilfe biotechnologischer Verfahren (Zell- kulturen) gewonnen werden und körpereigenen Eiweißen stark ähneln. Sie greifen gezielt in Sig- nalwege des Immunsystems und in die überschie- ßende Entzündungsreaktion ein. Die Entzündung wird gestoppt, Schmerzen und Schwellungen der Gelenke gehen zurück. Allerdings haben diese Medikamente nicht nur unterschiedliche Angriffspunkte, sondern ebenso vielfältige Nebenwirkungen auf ganz verschie- dene Organe und Körperfunktionen. Dies erfor- dert viel Erfahrung von allen behandelnden Ärz- tinnen und Ärzten. Biologika kommen deshalb oftmals erst zum Einsatz, wenn die Wirkung von Basismedikamenten nicht mehr ausreicht. Mit der Zulassung des ersten Biopharmazeuti- kums zur Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen und chronisch-entzündlicher Darm- erkrankungen brach 1999 ein neues Zeitalter in der Rheumatherapie an. Die heute verfügbaren Biologika zur Therapie von Rheuma beispielsweise setzen an ganz verschie- denen Faktoren in der Entzündungsentstehung Biologika
therapeutischer Antikörper (AK) Zellmembran Interleukine (IL) Membran- IL-Rezeptor löslicher IL-Rezeptor Signal 7 an. So hemmen Wirkstoffe wie Adalimumab und Certolizumab den Botenstoff TNF-alpha; Abata- cept blockiert die Aktivierung von T-Lymphozyten, Belimumab und Rituximab zerstören bestimmte B-Lymphozyten, Anakinra und Canakinumab wir- ken gegen Interleukin-1. Einige dieser Substanzen, wie die TNF-alpha-Hem- mer oder Adalimumab, werden auch zur Therapie der Schuppenflechte (Psoriasis), des Morbus Crohn oder der Colitis ulcerosa eingesetzt. Bei Multipler Sklerose kommen beispielsweise Rituximab (zerstört bestimmte B-Lymphozyten) oder Anakinra (IL-1-Hemmer) zur Anwendung.
Krebszellen senden Signale aus, die die Immunabwehr blockieren. Dadurch entgehen sie der Immun- abwehr und können wachsen. Checkpoint-Hemmer neutralisieren die blockierenden Signale. Krebszelle 8 Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind spezielle Anti- körper, die nicht direkt auf eine Zielzelle wirken, sondern auf bestimmte Immunkontrollpunkte (Im- mun-Checkpoints auf der Oberfläche von T-Zel- len), die als Bremsen des Immunsystems fun- gieren. Mit ihrer Hilfe werden im gesunden Körper allzu heftige Immunreaktionen verhindert, die das gesunde Gewebe schädigen würden. Manche Tumoren können durch auf ihrer Oberfläche ange- siedelte Moleküle diese Bremsfunktion ebenfalls aktivieren und das Immunsystem damit lahmle- gen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Bremsen, indem sie die Oberflächenmoleküle der Krebszellen besetzen, diese damit blockie- ren und so deren Bekämpfung durch das körper- eigene Immunsystem wieder möglich machen. Klinisch von besonderer Bedeutung sind die bei- den Immun-Checkpoints CTLA-4 und PD-1, die bei der Herunterregulation der Immunantwort eine besondere Rolle spielen: u. a. Ipilimumab (CTLA-4-Inhibitor) zur Behandlung von Melanom, Nivolumab oder Pembrolizumab (PD-1-Inhibitoren) zur Behandlung von Melanom und von Lungen- karzinom, Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) zur Behandlung von Brustkrebs und Avelumab (PD-L1Inhibitor) zur Behandlung von Harnblasenkrebs. Checkpoint-Inhibitoren
9 Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Immuntherapie, die das körpereigene Immunsystem befähigt, sich gegen spezifische Zielzellen zu richten. Die körpereigenen Abwehrzellen (T-Lymphozyten) der Patientin bzw. des Patienten werden im Labor mit Gentechnik so modifiziert, dass sie diese Zielzellen aufspüren und zerstören können. Diese Therapieform zählt zu den sogenannten Gentherapien. T-Zellen (= weiße Blutzellen des Immunsystems) müssen den Patientinnen und Patienten entnom- men und genetisch so verändert werden, dass die Zellen in die Lage versetzt werden, über eine spezifische Oberflächenstruktur (einen künst- lichen Chimären Antigen-Rezeptor [CAR]) bös- artige Zellen direkt zu erkennen und abzutöten. Diese modifizierten sog. CAR-T-Zellen werden im Labor vermehrt und anschließend den Patien- tinnen und Patienten über eine Infusion zurück- gegeben. Kosten und logistischer Aufwand für diese Therapie sind sehr hoch. Die Zelltherapie mit CAR-T-Zellen wird bei der Be- handlung von Leukämien und Lymphdrüsenkrebs erfolgreich eingesetzt. Nun konnte diese Therapie weltweit erstmalig am DZI bei mehreren Patientinnen und Patienten an- gewandt werden, die an Systemischem Lupus Erythematodes („Roter Wolf“), kurz SLE, erkrankt waren. SLE ist eine schwere Form einer Autoim- munerkrankung, die meist bei jungen Frauen auf- tritt und bei der sich Antikörper gegen die eigene Erbsubstanz bilden. Dies führt zu einer Entzün- dung innerer Organe wie Nieren, Lunge und Herz. Oft benötigen SLE-Patientinnen und -Patienten über lange Zeit hinweg große Mengen an Kortison und schwere Immunsuppressiva, um die Erkran- kung in Schach zu halten. Bei den Patientinnen und Patienten, die bisher am DZI behandelt wurden, löste sich die Autoimmuner- krankung unmittelbar nach der CAR-T-Zelltherapie völlig und nachhaltig auf. CAR-T-Zellen
10 Zytokine sind die chemischen Botenstoffe des Immunsystems. Es handelt sich um Moleküle, durch die sich Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen, Natürliche Killerzellen [NK] oder Makrophagen [Fresszellen]) und andere an der Immunantwort beteiligte Zellen verständigen und mit deren Hilfe sie ihren gemeinsamen Kampf gegen An- griffe den Organismus koordinieren. Wird ein Fremdstoff (Antigen) entdeckt, produzieren Zytokine und Zytokin-Rezeptoren Während mit dieser Form der Zelltherapie bei hämatologischen Erkrankungen spektakuläre Erfolge erzielt werden konnten, sind die Ergebnis- se bei soliden Tumoren noch unzureichend. Dies liegt u. a. an der Schwierigkeit, tumorspezifische Antigene zu finden (die Oberflächenmerkmale von Krebszellen, die als Angriffsziel für die CAR-T-Zel- len dienen, sind oftmals nicht ausschließlich auf Tumoren vorhanden) und die Tumoren in den Organen zu erreichen. Zudem kann die Umge- bung des Tumors die Immunantwort der T-Zellen unterdrücken. Die künftigen Weiterentwicklungen dieser Thera- pieform gehen dahin, die CAR-T-Zelltherapeutika auch bei Krebs in festem Gewebe (solide Tumoren in Brust, Lunge oder Darm) wirksam einsetzen zu können. Die CAR-T-Zelltherapeutika Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel werden zur Behandlung von Leukämien bzw. Lymphomen eingesetzt, Idecabtagen Vicleucel zur Behandlung des Mul- tiplen Myeloms. Manche Zielzellen (z. B. Krebszellen) werden vom Immunsystem übersehen. CAR-T-Zellen erkennen die Zielzellen mit einem maßgeschneiderten Sensor.
11 weiße Blutkörperchen und bestimmte andere Zellen des Immunsystems Zytokine. Zytokine sind Proteine, die die Aktivität, die Mi- gration und die Differenzierung von Zellen re- gulieren. Die Zytokinausschüttung ist ein wich- tiger Kommunikationsweg zwischen Ziel- und Immunzellen. Die Differenzierung – und damit die Funktion von T-Zellen – wird ganz wesentlich von Zytokinen gesteuert. Sie entscheiden darü- ber, ob eine Zelle mit antitumoraler Aktivität (TH1-Zelle) oder eine Zelle mit immunsupprimie- render Funktion (Treg) entsteht. Zur Gruppe der Zytokine gehören Interleukine, Chemokine, Tumornekrosefaktoren (TNF), Interferone und koloniestimulierende Faktoren (CSF, engl. Colony Stimulating Factor). Zytokin-Rezeptoren übertragen extrazelluläre Sig- nale in Zellen und/oder vermitteln sie innerhalb derer. Damit sind sie an der Regulation einer Rei- he von zellulären Prozessen beteiligt. Durch die Bindung spezifischer Zytokine lösen die Rezepto- ren verschiedene Signalkaskaden im Zellinneren aus. Je nach Rezeptor- und Zelltyp variiert die bio- logische Antwort, führt aber generell zur Expres- sion regulatorischer Proteine, die z. B. den Zellzyk- lus, die Proliferation, inflammatorische (entzünd- liche) Prozesse oder die Freisetzung von Immun- mediatoren (z. B. weiterer Zytokine) steuern. Inhibitoren von Zytokinen oder Zytokin-Rezep- toren werden u. a. eingesetzt zur Behandlung von Entzündungskrankheiten (beispielsweise rheumatoider Arthritis, Psoriasis) und zur Behand- lung von Krebserkrankungen. Zytokin- produzierende Zelle Stimulus Effekt Signal Rezeptor Zytokine Zielzelle
12 Impfungen bei Menschen mit Autoimmun- erkrankungen Viele Patientinnen und Patienten mit Autoimmun- erkrankungen wie Rheuma, Colitis ulcerosa oder Psoriasis müssen Medikamente einnehmen, die das Immunsystem beeinflussen. Dieses ist auch für die Wirksamkeit von Impfungen verantwort- lich. Für viele Autoimmunerkrankte stellt sich somit die Frage, ob eine Immunisierung ohne Komplikationen abläuft, gleich gut und genauso lange wirkt wie bei Gesunden. In einer prospektiven Studie am DZI wurden 3.700 Patientinnen und Patienten sowie gesun- de Probandinnen und Probanden, die zwei- bzw. dreimal gegen das Coronavirus geimpft worden waren, untersucht. Die Ergebnisse sind für Auto- immunerkrankte beruhigend: Die Immunisierung wurde von den meisten Untersuchten gut ver- tragen; es zeigte sich dabei kein Unterschied Impfstoffe Tumorzell-Impfstoff RNA-Impfstoff viraler Impfstoff Peptid-Impfstoff Dendritische-Zellen-Impfstoff
13 zwischen den gesunden und den autoimmuner- krankten Probandinnen und Probanden. Zudem bildete die Mehrheit der Patientinnen und Pati- enten schützende Antikörper gegen das Corona- virus. Ein weiteres interessantes und sehr wichtiges Ergebnis ist, dass Menschen mit Autoimmuner- krankungen nach zwei Coronaimpfungen in der Regel eine schwächere Immunantwort aufweisen als Gesunde und ihr Impfschutz im Vergleich rascher wieder verloren geht. Der schnellere Ver- lust der Immunantwort bei Patientinnen und Pati- enten mit Autoimmunerkrankungen wird durch das Alter und bestimmte Therapien zusätzlich verstärkt. Die Studie lieferte auch Hinweise darauf, dass bei Autoimmunerkrankten, die eine Booster- impfung erhielten, der Immunschutz deutlich zunahm und individuelle Auffrischungsimpfungen sinnvoll sind. Tumorimpfstoffe Wenn von Impfungen gegen Krebs die Rede ist, muss man prophylaktische Immunisierung gegen Erreger, die nachweislich Tumoren verursachen können (beispielsweise das humane Papilloma- virus Gebärmutterhalskrebs), unterscheiden von therapeutischen Impfstoffen, die gegen Oberflä- chenstrukturen von Krebszellen gerichtet sind zur Therapie einer bereits vorliegenden Erkran- kung, also eine wirkliche Immuntherapie gegen Krebs. Tumorzellen weisen immer Veränderungen im Ver- gleich zu normalen Zellen auf. Die Veränderungen können vom Immunsystem erkannt werden, was zur Zerstörung der Tumorzellen durch T-Zellen (weiße Blutzellen des Immunsystems) führen kann. Der Erfolg der Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) beispielsweise beim malignen Melanom hat dies eindrucksvoll gezeigt.
14 Viele Tumorerkrankungen sprechen jedoch nicht auf eine solche Therapie an. Hier könnte eine Krebsimpfung eingesetzt werden, die die Wirkung der Immuntherapie zusätzlich befeuern soll, in- dem sie den Abwehrzellen einen – von allen schädlichen Eigenschaften befreiten – Tumor- bestandteil präsentiert. Die Impfung wird mit körpereigenen Krebszellen aus Krebsgewebe der Erkrankten oder mit körper- eigenen antigenpräsentierenden Immunzellen durchgeführt. Diese werden der Patientin bzw. dem Patienten zuvor bei der Operation oder durch gesonderte Eingriffe entnommen. Der Schlüssel zu einer effektiven Nutzung von Vakzinen ist deshalb ein detailliertes Wissen über die immunologischen Grundlagen und den individuellen Tumor, über die Kombination mit effektiven Adjuvanzien (= Hilfsmittel, um die Im- munantwort zu verstärken) und die Wahl geeig- neter Kombinationstherapien. Bei der Zellimpfung mit dendritischen Zellen (= antigenpräsentierende Zellen) werden diese mit den Tumorantigenen (= Antigene, die auf- grund von Mutationen nur in Tumorzellen auf- treten) beladen und so ein pharmazeutisch wirk- samer Lebendimpfstoff hergestellt. Der wirklich große Durchbruch mit Tumorvakzi- nen steht noch aus, weil sie bislang noch nicht spezifisch genug waren. Der erste zugelassene therapeutische Krebs- impfstoff war Sipuleucel-T zur Behandlung von Prostatakrebs im Jahr 2010.
15 Das immunologische Wirkprinzip von (genetisch modifizierten) onkolytischen Viren beinhaltet zwei Hauptmechanismen. Zum einen vermehren sich diese Viren selektiv in malignen (bösartigen) Zellen und führen direkt zu einer Lyse (Auflösung) dieser Zellen. Zum anderen wird infolge einer viral verursachten Zelllyse das Immunsystem aktiviert. Einsatzgebiet ist die Tumortherapie. Bisher ist ein einziges onkolytisches Virus, ein abgeschwächtes Herpesvirus, zugelassen: Talimogen Laherparepvec (T-Vec) gegen fortge- schrittenes Melanom. Onkolytische Viren gesunde Zelle Krebszelle starke Virusvermehrung, Stimulation Immunsystem keine Virusvermehrung Zelle verschont Zelle zerstört Virus
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18 Makrophagen (sog. Fresszellen) sind Bestand- teile der körpereigenen Immunabwehr und sorgen im gesunden Gewebe für ein Gleichgewicht. Im menschlichen Körper übernehmen Makropha- gen verschiedene Aufgaben und man unterschei- det zwei Typen: M1-Makrophagen, die Entzündun- gen fördern, und M2-Makrophagen, die eng mit Gewebeumbau, Wundheilung und Auflösung von Entzündung in Verbindung gebracht werden, aber auch mit Tumorprogression und Metastasierung. Um die Entwicklung von Immuntherapien voranzubringen, ist es wichtig, die Signalwege zu identifizieren, die zu einem Rollenwechsel der Makrophagen führen, sodass diese mithilfe von Wirkstoffen gezielt beeinflusst werden können. Makrophagen M1-Makrophage M2-Makrophage Monozyt
19 Immunmodulation ist die Veränderung des kör- pereigenen Abwehrsystems (des Immunsystems) durch pharmakologisch wirksame Substanzen (= Immunmodulatoren wie Interleukine, Interfe- rone, Immunglobuline und Wachstumsfaktoren). Dabei kann das Immunsystem gedämpft (Immun- suppression) oder aktiviert (Immunstimulierung) werden. Immunmodulatoren werden eingesetzt bei Autoimmunerkrankungen, Impfungen, Aller- gien, Transplantationen und in der Krebsimmun- therapie. Es ist zu erwarten, dass es in näherer Zukunft möglich sein wird, durch gezieltes Auslösen eines immunogenen Zelltodes (= jede Art von Zelltod, der eine Immunantwort auslöst) den Erfolg von Immuntherapien zu verstärken bzw. ihr Anwendungsspektrum zu erweitern. Bei der klassischen Chemotherapie werden Wirk- stoffe eingesetzt, um Tumorzellen, die sich typi- scherweise schnell teilen, zu vernichten. Neben- wirkungen werden vor allem dadurch verursacht, dass auch gesunde Zellen geschädigt werden können. Dies betrifft insbesondere solche Zellen, die sich ebenfalls schnell teilen, z. B. Zellen im Knochenmark, Haarfollikel und im Magen-Darm- Trakt. Bei der Strahlentherapie werden die Krebszellen mithilfe ionisierender Strahlung oder Teilchen- strahlung zerstört. Die Strahlung schädigt die Erbsubstanz der Zellen, sodass die Zellteilung aufhört und die Zellen untergehen. Die Tumoren werden kleiner oder verschwinden sogar. Sowohl die Chemotherapie als auch die Strahlen- therapie haben immunmodulatorische Wirkungen: Taxane oder Cyclophosphamid hemmen zum Bei- spiel regulatorische immunsuppressive T-Zellen und können daher die Immunantwort verstärken. Oftmals werden Therapien (z. B. Immuntherapie und Strahlentherapie) auch kombiniert. Immunmodulation
20 Das Interesse der medizinischen Entzündungs- forschung liegt auf den sog. „molekularen Schal- tern“, die für den rechtzeitigen Stopp einer Ent- zündungsreaktion und letztlich deren Auflösung (Resolution) zuständig sind. Im Fokus der For- schungsarbeiten stehen hierbei Erkrankungen wie Arthritis, Morbus Crohn und Asthma, die durch den chronischen Entzündungsprozess an den inneren Oberflächen des Körpers gekenn- zeichnet sind. Auch die medizinische Krebsforschung richtet sich auf molekulare Eigenschaften von Krebs- zellen (sog. Marker), die nur diese, aber nicht oder kaum gesunde Körperzellen aufweisen und für Diagnostik, Prognoseabschätzung und Thera- pieentscheidung von grundlegender Bedeutung sind. Diese neuen Therapien werden daher auch als zielgerichtete Therapien bezeichnet. Zielgerichtete Therapien (engl. „targeted therapies“) Botenstoff Ansatzpunkte/Therapie Bindestelle (Rezeptor) Signalweg Zellkern
21 Verabreicht werden zielgerichtete Therapien in Form von Tabletten, Infusionen oder Spritzen. Da auch gesunde Zellen in gewissem Umfang die von den zielgerichteten Therapeutika an- visierten Zielstrukturen ausbilden, kann die Behandlung Nebenwirkungen verursachen. Zu den zielgerichteten Therapeutika zählen: ■ monoklonale Antiköper wie Alemtuzumab (zur Behandlung von Multipler Sklerose [MS]), Anifrolumab (zur Behandlung von Systemischem Lupus Erythematodes [SLE]), Omalizumab (zur Behandlung von schwerem allergischem Asthma bronchiale) oder Trastuzumab (zur Behandlung von Brustkrebs) ■ Tyrosinkinasehemmer wie Nintedanib (zur Be- handlung von Lungenfibrose und fortgeschrit- tenem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom [NSCLC]), Ritlecitinib (Behandlung von Alopecia areata) oder Tofacitinib (zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa und in Kombination mit MTX (Metho- trexat) von schwerer aktiver rheumatoider Arthritis) ■ weitere Kinasehemmer wie Upadacitinib (zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis), Dabrafenib (zur Be- handlung von metastasiertem Melanom und nicht kleinzelligem Lungenkarzinom) oder Sorafenib (zur Behandlung von Nierenzell- karzinom und Schilddrüsenkarzinom
22 Es wird erwartet, dass in den nächsten Jahren das Feld der Immuntherapie-Kombinationen zu den dynamischsten in der Arzneimittelentwick- lung gehören wird. Die Kombination aus den Checkpoint-Hemmern untereinander oder mit einer Chemotherapie oder Strahlentherapie ist bereits Standard bei Lungen- krebs und Melanom. Weitere Kombinationen u. a. mit CAR-T-Zellen, onkolytischen Viren oder Immun- modulatoren sind in der Entwicklung und werden im Rahmen multipler Studien untersucht. Prof. Dr. Carola Berking (Hautklinik) Prof. Dr. Markus F. Neurath (Medizinische Klinik 1 – Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie) Prof. Dr. med. univ. Georg Schett, Sandra Jeleazcov (Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie) Dr. Sylvia Schreiner (Geschäftsstelle DZI) Prof. Dr. Raja Atreya (Medizinische Klinik 1 – Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie) Dr. Michael Erdmann (Hautklinik) PD Dr. Carolin C. Hack (Frauenklinik) Prof. Dr. Kai Hildner (Medizinische Klinik 1 – Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie) PD Dr. Fabian Müller (Medizinische Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie) Dr. Larissa Valor-Méndez (Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie) Ausblick Redaktionsteam Co-Autorinnen und -Autoren
23 Fallbeispiele Morbus Crohn In unserer Sprechstunde für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) stellte sich erstmalig ein 34-jähriger Patient mit einem vor fünf Jahren diagnostizierten Morbus Crohn vor. Unsere sono- grafische Untersuchung zeigte entzündliche Ver- änderungen im Bereich des Dickdarms und am Übergang von Dick- zu Dünndarm. Seit Diagnose- stellung hatte der Patient wiederkehrende Schmer- zen im Bereich des rechten Unterbauchs sowie mehrmals (fünf- bis achtmal) am Tag Stuhlgang mit hoher Dringlichkeit. Seit drei Jahren nahm er kontinuierlich Kortison in verschiedenen Dosie- rungen ein, ohne anhaltende Beschwerdefreiheit zu erreichen. Die Reduktion der Kortison-Dosie- rung verschlechterte die Krankheitssymptomatik. Starke berufliche und private Einschränkungen und die Kortison-assoziierten Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Knochenschwund, psychi- sche Beeinträchtigung) belasteten ihn sehr. Eine dringlich notwendige Umstellung der bestehenden Therapie wurde besprochen. Wir stellten dem Patienten die zur Behandlung des Morbus Crohn zugelassenen zielgerichteten Therapien (Antikör- per, Immunmodulatoren) vor. Gemeinsam mit ihm wählten wir die für sein Krankheitsgeschehen passendste Medikation (spezifische AntikörperTherapie, mittels Infusion verabreicht). Diese Therapie wurde bei uns am DZI nach entspre- chenden Voruntersuchungen eingeleitet, im wei- teren Verlauf ärztlich kontrolliert und die Thera- pie entsprechend angepasst. Innerhalb weniger Wochen verbesserte sich der Zustand des Pati- enten: reduzierte Anzahl/Dringlichkeit der Stuhl- gänge, keine Bauchschmerzen mehr, deutliche Steigerung der Lebensqualität und der berufli- chen und privaten Leistungsfähigkeit. Aufgrund des sehr guten Ansprechens auf die eingeleitete Therapie konnte die langjährig bestehende Kortison-Therapie nicht nur schrittweise reduziert, sondern sogar beendet werden. Eine Darmspie- gelung zeigte die Abheilung der Darmschleim- haut. Die erfolgreiche Therapieeinleitung stellte die komplette Lebensqualität des Patienten wie- der her und verhinderte bleibende strukturelle Schäden des Darms.
24 Psoriasis Ein 55-jähriger Patient mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis ohne Vorgeschichte einer pal- moplantaren Psoriasis (die Handflächen und Fuß- sohlen betreffend) wurde mit dem TNF-α-Inhibitor Infliximab behandelt und stellte sich plötzlich mit akut generalisierter Psoriasis unter Mitbeteiligung der Hände und Füße vor. Die körperliche Untersu- chung ergab hyperkeratotische (stark verhornen- de) Plaques am Rumpf sowie Rötung, Schuppung und tiefe Risse an den Handflächen und Fußsoh- len. Unser Patient wurde daraufhin nacheinander mit dem IL-17-Inhibitor Secukinumab und dem IL-12/IL-23-Inhibitor Ustekinumab behandelt. We- gen mangelnder Wirksamkeit und anhaltender Aktivität vor allem wegen zunehmender Schup- pung und Funktionseinschränkung der Hände und Füße wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib ein- gesetzt. Dies führte zu einer deutlichen Besse- rung bis zur kompletten Abheilung der Psoriasis. Die Häufigkeit der palmoplantaren Psoriasis liegt bei 2–40% aller Fälle von Psoriasis. Sie ist meist refraktär (unempfindlich) gegenüber konventio- nellen Therapien und erfordert in der Regel eine systemische Behandlung. Tofacitinib ist ein Arz- neistoff aus der Gruppe der Januskinasen-Inhi- bitoren. Januskinasen (JAK) sind intrazelluläre Enzyme, die an der Signalübertragung von Ent- zündungsbotenstoffen beteiligt sind und zur Behandlung von chronischen Entzündungs- oder Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden. Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) Bei einem 55-jährigen Patienten wurde 2005 ein Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) dia- gnostiziert. Er litt an Polyarthritiden der Handge- lenke/Fingergelenke/Ellbogen, intermittierenden Effloreszenzen der Haut, Dyspnoe, Herzklopfen, Brustschmerzen und Müdigkeit. Die Blutuntersuchung zeigte Antinukleäre Antikörper (ANA), eine Hypokomplementämie und eine Leukopenie. Da mehrere Therapieversuche wie Glukokortikoide, Fexofenadin, Dapson, Cyclosporin, Hydroxychlo-
25 roquin, Infliximab, Mycophenolatmofetil, hoch dosierte intravenöse Immunglobuline, Rituximab und Belimumab fehlgeschlagen waren, beschlos- sen wir, eine Basistherapie mit dem Interferon- α/β-Rezeptor-Inhibitor Anifrolumab zu beginnen, und die Begleittherapie mit Hydroxychloroquin beizubehalten. Diese Kombinationstherapie wird gut vertragen, und seither hat sich die SLE-Symp- tomatik unseres Patienten, einschließlich der Hauterscheinungen und der Polyarthritis, deut- lich verbessert. SLE ist eine chronische, systemische Autoimmun- erkrankung, d. h. Autoantikörper gegen körper- eigene Proteine greifen das eigene Gewebe an. Die Autoantikörper gelangen ins Blut und verur- sachen Entzündungen und Schädigungen in ver- schiedenen Organen, insbesondere in den Nieren, aber auch in Lunge, Hirn und Herz. Da das Erschei- nungsbild des SLE sehr variabel ist, erschwert sich oft die Diagnosestellung und die Wahl der richtigen Therapie. Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper und für die Behandlung des SLE zugelassen. Anifrolumab bindet an den Interferon-α/β-Rezeptor und blockiert dadurch die Wirkung wichtiger Entzündungsboten (Typ-I- Interferone) im Rahmen der Erkrankung. Autoimmune Myopathie Ein 54-jähriger Patient entwickelte eine zunehmen- de Schwäche und Schmerzen in den proximalen Muskeln, vorzugsweise in den Schultern und Ober- schenkeln. Er hatte zehn Monate lang Atorvastatin gegen seine Hyperlipidämie im Rahmen des meta- bolischen Syndroms eingenommen. Die körperliche Untersuchung ergab eine verminderte Muskelkraft, die Muskelenzyme waren erhöht und spezifische HMG-CoA-Reduktase-Autoantikörper waren positiv, was auf eine Statin-induzierte nekrotisierende (lokales Absterben von Gewebe) autoimmune Mus- kelentzündung (Myositis) hinweist. Elektromyogra- fie und Biopsie wiesen ebenfalls auf eine Myosi- tis hin. Trotz des Absetzens von Atorvastatin litt der Patient weiterhin an Muskelschwäche. Seit
26 dem Ausbruch der Myositis erhielt er hoch dosierte Glukokortikoide, intravenöse Immunglobuline, Methotrexat, Rituximab, Cyclophosphamid und Azathioprin mit begrenztem Erfolg. Um festzustel- len, ob die persistierende Myositis einen Gewebe- umbau in den betroffenen Muskeln verursacht, führten wir eine Positronenemissionstomografie (PET) mit einem Radioliganden (68-Gallium-mar- kierten Fibroblastenaktivierungsprotein-Inhibitor [FAPI]) durch. Die Ergebnisse dieser innovativen Methode bestätigten die Vermutung. Eine erhöhte 68-Ga-FAPI-Aufnahme wie in diesem Fall wurde bisher bei Gewebereaktionen und Gewebeumbau im Zusammenhang mit Tumoren und rheumatolo- gischen Erkrankungen, wie juvenile Polymyositis, festgestellt. Melanom Bei dem 76-jährigen Patienten wurde 2020 ein schwarzer Hautkrebs (Melanom) diagnostiziert. Im Rahmen der regelmäßigen Nachsorge wurden im Sommer 2021 Lymphknoten-, Lungen- und Lebermetastasen diagnostiziert. Unter einer Im- muntherapie mit Ipilimumab (Anti-CTLA4-Antikör- per) und Nivolumab (Anti-PD1-Antikörper) kam es nach zwei intravenösen Gaben zu Muskelschmer- zen und Leberentzündung als immunvermittelte Nebenwirkungen. Diese Beschwerden bildeten sich unter hoch dosierten Glukokortikoid-Tabletten zurück. Aufgrund erneuter immunvermittelter schwerer Nebenwirkungen am Magen und an den Gelenken nach einer Nivolumab-Gabe wurde die Immuntherapie beendet. Parallel zeigte sich erfreulicherweise nach insgesamt nur dreimaliger Immuntherapie Ende 2021 eine deutliche Rückbildung der Organmetastasen. Der Patient befindet sich seitdem (Stand Sommer 2022) symptomfrei und ohne onkologische Therapie in unserer dreimonatlichen Nachsorge bei stabiler, fernmetastasierter Melanomerkrankung. Anti-CTLA4- und Anti-PD1-Antikörper sind beim metastasierten Melanom sehr effektive und län- gerfristig wirksame Therapien. Die Patientinnen
27 und Patienten entwickeln hierunter gehäuft über- schießende Immunreaktionen bzw. Nebenwirkun- gen, die sich aber – wenn frühzeitig erkannt und behandelt – komplett zurückbilden können. Brustkrebs Bei einer 34-jährigen Patientin wurde ein triplenegativer Brustkrebs mit Lymphknotenmetastasen diagnostiziert. Hierbei handelt es sich um eine Brustkrebsart, bei der der Tumor keine Ös- trogen-, Progesteron- und HER2/neu-Rezeptoren ausbildet. Das macht die Behandlung schwieri- ger, da es weniger Angriffspunkte gibt und ein Großteil der zugelassenen Therapien nicht ange- wendet werden kann. In Fällen wie diesem setzen Medizinerinnen und Mediziner weltweit auf neue Prinzipien der medikamentösen Therapie wie die Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren). Die Pati- entin nahm bereits vor der Zulassung der Immun- therapie beim frühen triple-negativen Brustkrebs an einer Studie teil und erhielt vor der Operation eine Chemotherapie in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab. Bei fami- liärer Hochrisikosituation wurde im Anschluss die Brustentfernung beidseits mit Lymphknotenent- fernung auf der betroffenen Seite durchgeführt. Durch die medikamentöse Therapie gelang es, bei der Patientin alle Tumorzellen bereits vor der Operation abzutöten. In der Brust und in den Lymphknoten wurde kein Tumor mehr nachge- wiesen (pathologische Komplettremission). Die Patientin hatte die Chance, dass sie den Check- point-Inhibitor Pembrolizumab bereits vor der Zulassung innerhalb der Studie erhielt. Mittler- weile ist Pembrolizumab beim frühen triple- negativen Mammakarzinom Standard und als Krebstherapie zugelassen. Die Immuntherapie ist eine weitere Option für Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, da sie nicht nur die Komplettremissionsrate, sondern auch das ereignisfreie Überleben und somit die Prognose der Patientinnen verbessert.
28 Lymphom Bei einer 65-jährigen Patientin wurde im März 2019 die Erstdiagnose eines aggressiven B-Zell- Lymphoms gestellt. Das Lymphom wuchs in meh- reren Lymphknoten von Hals, Brustkorb und Bauch und hatte Knochen und Darm infiltriert. Die Patientin erhielt in diesem fortgeschrittenen Stadium eine Standardchemotherapie über sechs Monate, wodurch die Erkrankung zunächst kom- plett zurückgedrängt werden konnte. Leider kam es jedoch nur sieben Monate nach Therapie- ende zu einem frühen Rezidiv mit Lymphomen in allen großen Lymphknotenstationen des Kör- pers. Die dann eingeleitete Chemotherapie zeigte kaum ein Ansprechen, womit die Patientin nach der damaligen Standardtherapie (vor 2018) nicht mehr hätte geheilt werden können. Wir stellten im Juni 2020 einen Antrag bei der Krankenkasse für eine Therapie mit genmodifizierten, körper- eigenen T-Zellen, den sogenannten CAR-T-Zellen (CARs). Die CARs bekommen ein zusätzliches Gen für einen „Sensor“, der die Lymphomzellen erkennt. Sobald der Sensor bindet, führt dies zur Aktivierung der CARs und die bösartigen Zellen werden angegriffen und regelhaft eliminiert. Wie bei einem Virusinfekt, bei dem normale T-Zellen aktiviert werden, entwickeln die Patientinnen und Patienten nach CAR-T-Zelltherapie Fieber und andere Symptome der Infektabwehr. Nachdem die Patientin CAR-T-Zellen erhalten hatte, entwi- ckelte sie mittelgradige akute Nebenwirkungen der Therapie. Diese klangen innerhalb von zwei Wochen komplett ab. Die ausgeprägten Lympho- me verschwanden nach drei Monaten, die Patien- tin ist auch weiterhin, heute zwei Jahre nach CAR- T-Zelltherapie, tumorfrei und es besteht Hoff- nung, dass sie von ihrem Lymphom geheilt ist.
29 Lungenkrebs Eine alleinige Immuntherapie kann ein fortge- schrittenes, nicht-kleinzelliges Lungenkrebslei- den bei einem älteren Patienten erfolgreich kontrollieren. Bei einem 83-jährigen Ex-Raucher, der zuvor über mindestens 25 Jahre eine Zigarettenpackung pro Tag konsumiert hatte, wurde im Sommer 2021 ein sog. nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom fest- gestellt. Aufgrund des beginnenden Einwachsens des Tumors in den Herzbeutel und Tumorabsied- lungen in Knochen stand ein mit Heilungsaussicht verbundenes Therapieverfahren nicht zur Verfü- gung. Genetische Untersuchungen des Tumorma- terials schlossen eine zielgerichtete Therapiemög- lichkeit zu dem Zeitpunkt aus. Demgegenüber wiesen die Krebszellen eine hohe Dichte des Eiweißstoffes PD-L1, eines sog. Checkpoint-Mo- leküls, auf ihrer Oberfläche auf. Aufgrund des fortgeschrittenen Lebensalters und einer Vielzahl von schweren Begleiterkrankungen an Herz und Lunge wurde daher eine alleinige Immuntherapie (sog. Checkpoint-Blockierer) ohne begleitende Chemotherapie begonnen. In allen Kontrollunter- suchungen in dreimonatigen Abständen zeigte sich (Stand Herbst 2022), dass mit dieser Behand- lung bis über ein Jahr nach Erstdiagnose ein wei- teres Fortschreiten der Lungenkrebserkrankung verhindert werden konnte. Erfreulicherweise zeig- ten sich bei dem Patienten zudem keine schwe- reren, für die Immuntherapie typischen Neben- wirkungen. Daher stellt die Immuntherapie unter bestimmten Voraussetzungen auch bei älteren, vorerkrankten Lungenkrebspatientinnen und -patienten eine effektive und gut verträgliche Therapieoption dar.
Parkhaus Uni-Kliniken Deutsches Zentrum Immuntherapie im Internistischen Zentrum Ulmenweg 18 30 Mit dem Bus (barrierefreie Kleinbusse) Die KlinikLinie 299 bringt Sie im 10-Minuten-Takt zum Uniklinikum: vom Busbahnhof (hinter dem Hbf. Erlangen) bis zur Haltestelle Kliniken/ Maximiliansplatz. Mit dem Zug Der Hauptbahnhof Erlangen (ICE- Anschluss) liegt etwa 1.200 m vom Internistischen Zentrum entfernt. Mit dem Auto Folgen Sie von der A 73 Ausfahrt „Erlangen-Nord“ der Beschilderung „Uni-Kliniken“. Im Klinikbereich stehen nur begrenzt Kurzzeit- und Tagespark- plätze zur Verfügung. Bitte nutzen Sie das Parkhaus Uni-Kliniken an der Palmsanlage. Langzeitparkplätze finden Sie auch auf dem Großparkplatz westlich des Hauptbahnhofs. So finden Sie uns
DZI 502-511412_Vers. 12/22 Deutsches Zentrum Immuntherapie Sprecher: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath Prof. Dr. med. univ. Georg Schett Ulmenweg 18 (Internistisches Zentrum) 91054 Erlangen www.dzi.uk-erlangen.de Tel.: 09131 85-40333 Fax: 09131 85-35116 dzi-leitung@uk-erlangen.de Herstellung: Universitätsklinikum Erlangen/Kommunikation, 91012 Erlangen Foto: © Kateryna_Kon/stock.adobe.com
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